Des chercheurs ont peut-être trouvé le chaînon manquant entre la maladie d’Alzheimer et les maladies vasculaires

Résumé: Le gène FMNL2 relie les maladies cérébrovasculaires et la maladie d’Alzheimer, selon une nouvelle étude. Les changements d’activité dans le FMNL2 provoqués par une maladie cérébrovasculaire empêchent le nettoyage efficace des protéines toxiques dans le cerveau, conduisant au développement de la maladie d’Alzheimer.

La source: Université de Colombie

Depuis plus de 20 ans, les scientifiques savent que les personnes souffrant d’hypertension, de diabète, d’hypercholestérolémie ou d’obésité sont plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer.

Les conditions peuvent toutes affecter le cerveau, endommager les vaisseaux sanguins et entraîner des accidents vasculaires cérébraux. Mais le lien entre les maladies vasculaires du cerveau et la maladie d’Alzheimer est resté inexpliqué malgré les efforts intenses des chercheurs.

Maintenant, une étude publiée dans Acte neuropathologique et dirigé par des chercheurs du Vagelos College of Physicians and Surgeons de l’Université de Columbia a découvert un mécanisme possible.

L’étude a révélé qu’un gène appelé FMNL2 relie la maladie cérébrovasculaire et la maladie d’Alzheimer et suggère des changements dans l’activité FMNL2 causée par la maladie cérébrovasculaire pour empêcher l’élimination efficace des protéines toxiques du cerveau, conduisant finalement à la maladie d’Alzheimer.

Cette découverte pourrait conduire à un moyen de prévenir la maladie d’Alzheimer chez les personnes souffrant d’hypertension, de diabète, d’obésité ou de maladies cardiaques.

“Non seulement nous avons un gène, mais nous avons un mécanisme potentiel”, déclare l’auteur principal Richard Mayeux, MD, titulaire de la chaire de neurologie au Columbia and NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center.

«Les gens essaient de comprendre cela depuis quelques décennies, et je pense que nous avons maintenant le pied dans la porte. Nous pensons qu’il doit y avoir d’autres gènes impliqués et que nous n’avons fait qu’effleurer la surface.

Mayeux et ses collègues ont trouvé FMNL2 dans une chasse à l’échelle du génome conçue pour découvrir les gènes associés à la fois aux facteurs de risque vasculaire et à la maladie d’Alzheimer. La recherche a impliqué cinq groupes de patients représentant différents groupes ethniques.

Un gène, FMNL2, s’est démarqué lors de l’analyse. Mais quel rôle il pourrait éventuellement jouer n’était pas clair. C’est alors que Caghan Kizil, Ph.D., professeur agrégé invité à Columbia, a mis à profit son expertise avec le poisson zèbre en tant qu’organisme modèle pour la maladie d’Alzheimer.

FMNL2 et la barrière hémato-encéphalique

“Nous avions ce gène, FMNL2, qui se trouvait à l’interface entre la maladie d’Alzheimer dans le cerveau et les facteurs de risque cérébrovasculaires”, explique Kizil. “Nous avons donc eu l’idée que FMNL2 pourrait opérer dans la barrière hémato-encéphalique, où les cellules cérébrales rencontrent le système vasculaire.”

La barrière hémato-encéphalique est une frontière semi-perméable et hautement contrôlée entre les capillaires et le tissu cérébral qui sert de défense contre les agents pathogènes et les toxines dans le sang.

Les astrocytes, un type spécialisé de cellules cérébrales, composent et maintiennent la structure de la barrière hémato-encéphalique en formant une gaine protectrice autour du vaisseau sanguin. Cette gaine d’astrocyte doit se desserrer pour éliminer l’amyloïde toxique, les agrégats de protéines qui s’accumulent dans le cerveau et conduisent à la maladie d’Alzheimer.

Le modèle de poisson zèbre a confirmé la présence de FMNL2 dans la gaine de l’astrocyte, qui a rétracté son emprise sur le vaisseau sanguin une fois que des protéines toxiques ont été injectées dans le cerveau, vraisemblablement pour permettre la clairance. Lorsque Kizil et ses collègues ont bloqué la fonction de FMNL2, cette rétraction ne s’est pas produite, empêchant la clairance de l’amyloïde du cerveau. Le même processus a ensuite été confirmé en utilisant des souris transgéniques atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Cela montre un cerveau en forme de coeur
Cette découverte pourrait conduire à un moyen de prévenir la maladie d’Alzheimer chez les personnes souffrant d’hypertension, de diabète, d’obésité ou de maladies cardiaques. L’image est dans le domaine public

Le même processus peut également se produire dans le cerveau humain. Les chercheurs ont étudié des cerveaux humains post-mortem et ont constaté une expression accrue de FMNL2 chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, ainsi qu’une rupture de la barrière hémato-encéphalique et une rétraction des astrocytes.

Sur la base de ces découvertes, les chercheurs proposent que FMNL2 ouvre la barrière hémato-encéphalique – en contrôlant ses astrocytes – et favorise la clairance des agrégats extracellulaires du cerveau. Et cette maladie cérébrovasculaire, en interagissant avec FMNL2, réduit la clairance de l’amyloïde dans le cerveau.

L’équipe est actuellement en train d’étudier d’autres gènes qui pourraient être impliqués dans l’interaction entre la maladie d’Alzheimer et les maladies cérébrovasculaires, qui, avec FMNL2, pourraient fournir de futures approches pour le développement de médicaments.

À propos de cette actualité sur la recherche sur la démence

Auteur: bureau de presse
La source: Université de Colombie
Contacter: Bureau de presse – Université de Columbia
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Libre accès.
FMNL2 régule les interactions gliovasculaires et est associée à des facteurs de risque vasculaires et à une pathologie cérébrovasculaire dans la maladie d’Alzheimer” par Annie J. Lee et al. Acte neuropathologique


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FMNL2 régule les interactions gliovasculaires et est associée à des facteurs de risque vasculaires et à une pathologie cérébrovasculaire dans la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) a été associée à des facteurs de risque cardiovasculaires et cérébrovasculaires (CVRF) à l’âge moyen et plus tard et est fréquemment accompagnée d’une pathologie cérébrovasculaire au décès.

Une interaction entre les CVRF et les variantes génétiques pourrait expliquer la pathogenèse. Analyses d’interaction gène par CVRF à l’échelle du génome pour la MA, chez 6568 patients et 8101 témoins identifiés FMNL2 (p = 6,6 × 10-7).

Une augmentation significative de FMNL2 l’expression a été observée dans le cerveau de patients atteints d’infarctus cérébraux et d’une pathologie de la maladie d’Alzheimer et a été associée à un dépôt de tau amyloïde et phosphorylé. FMNL2 était également prédominant dans l’astroglie dans la MA chez les personnes atteintes de pathologie cérébrovasculaire.

Augmentation de la toxicité amyloïde chez le poisson zèbre fmnl2a expression dans l’astroglie avec détachement des pieds terminaux astrogliaux des vaisseaux sanguins. Renversement de fmnl2a prévient le remodelage gliovasculaire, réduit l’activité microgliale et améliore l’amylose.

Les souris APP/PS1dE9 AD ont également affiché une augmentation fmnl2 expression et réduit les contacts gliovasculaires indépendamment de la réponse gliotique. Sur la base de ces travaux, nous proposons que FMNL2 régule la plasticité dépendante de la pathologie de la barrière hémato-encéphalique en contrôlant les interactions gliovasculaires et en stimulant la clairance des agrégats extracellulaires.

Par conséquent, dans la MA, les facteurs de risque cérébrovasculaires favorisent la pathologie cérébrovasculaire qui, à son tour, interagit avec FMNL2altérant les mécanismes astrogliaux-vasculaires normaux sous-jacents à la clairance de l’amyloïde et de la tau augmentant leur dépôt dans le cerveau.

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